Estando en Piacenza, trabajando en uno de los hospitales, el santo contrajo la mortal enfermedad. Como no quizo ser una carga para ningún hospital, decidió trasladarse a las fueras de la ciudad, instalándose en una caverna. Sin embargo, un perro lo alimentó milagrosamente, y el amo del animal acabó por descubrir a San Roque brindandole cuidados y atención.
Cuando recobró las fuerzas, el santo volvió a la ciudad donde curó milagrosamente a muchas personas y numerosas cabezas de ganado.
Retornó a Montepellier donde su tío no lo reconoció y lo dejó en el abandono. San Roque fue arrestado, probablemente porque fue confundido erróneamente por un espía, permaneciendo en la cárcel por cinco años donde finalmente falleció.
La popularidad y rápidad extensión del culto a San Roque fue verdaderamente extraordinaria. En su tumba se obraron muchos milagros, y son miles los que lo han invocado contra la peste.